A vékonybél áteresztőképessége és az élelmiszer antigének

A vékonybél áteresztőképessége és az élelmiszer antigének

Forrás: S Ménard, N Cerf Bensussan and M Heyman: Nature Mucosal Immunology 2010 3(3):247-259;                                     doi: 10.1038/mi.2010.5

Az intestinalis epithelium szelektív gátat képez, elősegíti a tápanyagok bejutását, szabályozza az ion- és vízmozgást, limitálja a gazdaszervezet bél-bennék masszív élelmi antigén és mikróba tartalma okozta terhelését. Ez a barrier nem teljesen átjárhatatlan a nagy molekulák számára; egyensúlyi állapotban kis mennyiségű élelmiszer antigén és mikróba átjut a bélhámon, s homeosztatikus immunválaszt indukál, melyet az élelmiszer antigénekkel szembeni tolerancia és helyi szekretoros IgA termelés ural. Utóbbi meggátolja, hogy a kórokozó és kommenzális mikrobák a gazdaszervezet belső környezetébe kerüljenek. Ennek a bélhám gátnak a károsodása az élelmiszer antigének és mikrobák bejutását eredményezi, melynek következménye számos betegség lehet (ételallergia, gyulladásos bélbetegségek, autoimmun betegségek, metabolikus szindróma).

Az élelmiszer proteinek java része aminosavakra, di- és tripeptidekre bomlik az emésztő enzimek hatására, néhány fehérje azonban ellenáll az emésztésnek (a gyomor alacsony pH-jának, a proteolitikus enzimek hatásának), így nagy immunogén peptidek vagy ép fehérjék is eljutnak a vékonybélbe. Pl. a gliadin magas, 20%-os prolintartalma miatt ellenáll az emésztő enzimeknek, 33 vagy 26 aminosavból álló (33-mer és 26-mer) immunogén peptiddé alakul.

Az intestinalis permeabilitás (bél áteresztőképesség) azt fejezi ki, hogy bizonyos molekulákat (ionokat, és semleges kis molekulákat) a bélfal passzívan átenged. Az intestinalis transzport ezzel szemben a bélhámon időegység alatt egy irányban átjutó molekulák számát jelzi. Az átjutás az epithel sejtek között, diffúzióval (paracelluláris út) és ezen sejteken keresztül (transzcelluláris út) pedig membrán receptorok által segített vagy nem segített transzcitózissal lehetséges.

Áteresztőképességét meghatározó elemek

A vékonybél felszívó hám egyrétegű szövet, mely a Liberkühn kripták mélyén helyet foglaló őssejtekből állandóan újraképződik. 5 sejttípus található: (1) felszívódást végző enterocyták, (2) a nyákot termelő kehelysejtek, (3) hormonokat termelő endokrin sejtek, (4) a veleszületett immunitásban szerepet játszó Paneth sejtek, és az (5) M (microfold) sejtek. Utóbbiak a bélhám alatt lévő immunsejteket tömörítő Peyer plakkok közelében helyezkednek el és elsősorban a baktériumok transzcitózisában játszanak szerepet, lehetőséget adva az imunrendszernek, hogy antigén prezentáló dendritikus sejtjei mintát vegyenek belőlük.

A felszívást végző bélhámsejtek közötti struktúrák: a bél lumen felé eső tight junction TJ), az alatta elhelyezkedő junctio adherens, ez alatt a desmosoma. Ezek közül a TJ határozza meg a sejtek között passzívan átjutó molekulák méretét (csak 600 Da alatti molekulatömegű molekulák és kationok tudnak itt átjutni).

In vivo a paracelluláris transzportot laktulóz permeabilitási teszttel, a transzcelluláris transzportot mannitollal vizsgálják. Ezek a tesztek nem adnak választ a makromolekuláris transzportra.

A TRANSZCELLULÁRIS TRANSZPORT ÚT

Az endocytosissal bejutó nagyobb fehérje/peptid molekulák jelentősebb része (90%) aminosavakig bomlik (az endosoma lysosomával egyesül), másik részük 1500 Da méretű peptidek formájában a sejtben található MHCII fehérjékhez kapcsolódik és exosoma formájában a sejt basalis oldalára kerülve stimulálják az immunrendszert. Ez a stimuláció toleranciát vált ki (CD103⁺ dendritikus sejtek játszanak ebben szerepet).

Másik lehetőség az ételantigének átjutására, hogy a bél lumenben megjelenő immunglobulinokkal komplexet képezve jutnak át az epithel sejten.

Antigén transzcitózis immunkomplexek útján

Az IgA közvetítette transzport

A bélnedv található legjellegzetesebb immunglobulin a szekretoros IgA (SIgA) – mely egy dimer IgA molekula és a GALT (bélhez asszociált lymphoid szövet) termeli. A bélhámsejteken keresztül választódik ki a polimer Ig receptor segítségével dimer formában, kiegészülve egy ún. szekretoros darabbal (peptiddel). Fő feladata a patogén és kommenzális flóra távoltartása a gazdaszervezettől. Nemcsak az epithel sejt basalis oldalától az apikális oldal fele (azaz a bél lumene fele) tud kiválasztódni, egy retrográd (fordított irányú) transzportot is kimutattak. Az M-sejteken keresztül történő retrográd baktérium/vírus- SIgA komplex a védekezést erősíti. Ugyanakkor, ha a SIgA ételfehérje antigénekkel (pl. gliadin-33mer peptiddel) kapcsolódik az káros hatású, mivel a sejten belüli teljes fehérjelebontást végző lysosomákat kikerülve éppen juttatja át az erősen immunogén gliadin peptideket a basalis oldalra, ahol azok autoimmun folyamatok elindítói lehetnek. Ezt az abnormális transzportot az apikális felszínen megjelenő CD71, azaz a transzferrin receptor teszi lehetővé, mivel az IgA1-t (és így a gliadin peptid-IgA komplexet) képes megkötni. A CD71 egészségesekben csak a basalis felszínen található. Vashiányos állapotokban, coeliakiás betegeken az apikális felszínen jelenik meg.

Az IgE közvetítette transzport

A CD23 (kis affinitású IgE receptor, FceRII) elsősorban hemopoietikus sejteken expresszálódik, de allergiás, autoimmun enteropátiás, IBD-s betegekben az epithel sejtek apikális és bazális felszínén is kimutatták. Ugyan az IgE nem jellemzően fordul elő a bélnedvben, de parazitával fertőzöttekben, ételallergiásokban kimutatták jelenlétét. A CD23 segítette allergén-IgE transzport sértetlenül juttatja az allergént a bazális oldalra, ahol a hízósejtekhez kötődve, kiváltja azok degranulációját, hozzájárulva az allergiás reakció gastrointestinalis tüneteihez.

Az IgG közvetítette transzport

Annak ellenére, hogy a bélbennékben az IgA a jellemző immunglobulin, számottevő IgG-t is kimutattak benne. Az IgG kétirányú transzportját a neonatalis Fc receptor (FcRn) teszi lehetővé. Patkányokban az anyai, újszülöttet védő IgG ennek segítségével tud bejutni az újszülött szervezetében (passzív immunitás). A humán újszülöttekben, nem ez a fő út az anyai IgG bejutására, de mind az újszülöttekben, mind a felnőttekben ez a receptor megtalálható az apikális felszínen. A felszínhez közeli enyhén savas pH (6,5) teszi lehetővé, hogy itt IgG-t (és IgG-antigén komplexet) kössön, melyet a bazális oldalra sértetlenül átjuttat. Az itteni semleges pH-n a receptorról ledisszociál az IgG. Az IgA-hoz hasonlóan, ha ételfehérjét kötött az IgG, a bazális oldalon immunreakciót képes indukálni a sértetlenül átjutott antigén.

Míg egyes emésztőrendszeri betegségekben (ételallergia, cöliákia) az étrendi antigének rendellenes bejutása, másokban (IBD) bakteriális antigének abnormális belépése hozható összefüggésbe az állapot kialakulásával vagy rosszabbodásával.

A transzcelluláris és paracelluláris transzportot különböző proinflammatorikus citokinek (elsősorban az INFg és a TNF_a) fokozni képesek. A TJ komponenseinek funkcionális és strukturális módosulásai: a junkcionális fehérjék endocytosisa, a bélhám apoptosisa vagy ulcerációja, a TJ fehérjék csökkent transzkripciója, a citoszkeleton kontrakciót elősegítő miozin-könnyűlánc-kináz (myosin light chain kinase, MLCK) foszforilációja.

Az MLCK az egyik kulcsmolekula, ami a TJ megnyílását stimulálja az MLC foszforilálásán keresztül. Az IL1b szintén fokozza a TJ permeabilitását az által, hogy fokozza az MLCK transzkripcióját és aktivitását. Több citokin az MLCK-n keresztül fejti ki bélpermeabilitást szabályozó hatását.

Az IFNg TJ proteinek (JAM-A, occludin, claudin-1 és -4) apikális migrációját okozza. A TNFa a TJ fonalak és barázdák vastagságának csökkentésével eredményezi a transepithelialis ellenállás csökkenését. Mindkét citokin a transcellularis transzportot is fokozza.