Az IgG4 ételintolerancia teszt nem alkalmas az ételintolerancia kimutatására!

Az ételkomponensek ellen termelődött IgG –t akkor használjuk, ha nem az ételek kiváltotta azonnali reakciót (IgE-közvetítette, I. típusú hiperszenzitivitás) akarjuk bizonyítani, hanem a későbbi, nem allergiás jellegű panaszokat kiváltó tényezőket szeretnénk kimutatni (III. típusú hiperszenzitivitás).

Az utóbbi alapja, hogy a bél áteresztőképességének különböző okokra visszavezethető megnövekedésével a humorális ellenanyagválasz aktiválódhat, s az étel antigének az ellenük termelődött IgG ellenanyaggal immunkomplexet képezve, a szövetekben lerakódva, ott komplement aktiválódást és gyulladásos folyamatokat indítanak el, melyek a legkülönfélébb panaszokhoz (puffadás, hasi görcsök, migrén, ekcéma, szorongás, depresszió) járulhatnak hozzá^14,15.

A szérumban mérhető antitestek közül az IgG frakció koncentrációja a legmagasabb (kb. 73%-a az összes ellenanyag koncentrációjának¹). Az IgG izotípus négy alcsoporttal rendelkezik: IgG1, IgG2, IgG3 és IgG4. Ezek legfőbb jellemzőit az alábbi táblázat foglalja össze (a 2. irodalmi utalás alapján):

Alosztály	IgG1	IgG2	IgG3	IgG4
% /össz-IgG	60-70	20-30	5-8	1-4
T1/2 (nap)	21-24	21-24	7-8	21-24
Komplement aktiváció	++	+	+++	–
Ellenanyagválasz: fehérjére	++	±	++	++
Ellenanyagválasz: poliszaharidra	–	+++	±	±
Ellenanyagválasz: allergénre	–	–	–	++
Opszonizáció	+++	+	++	–
Átjutás a méhlepényen	++	+	++	++

Látható, hogy az alcsoportok eltérő tulajdonságokkal rendelkeznek. Képződésük sorrendjét és feladatukat az immunválasz során az alábbi ábra foglalja össze⁴:

Az immunrendszer a szervezet számára még ismeretlen antigén ellen először kis affinitású IgM izotípusú ellenanyagot kezd el termelni. Az immunválasz érésével IgG3 –ra történő típusváltás következik be. Ez az immunglobulin már nagyobb affinitással köti az antigént, aktiválja a komplement rendszert és jelentősen fokozza a fagocitasejtek működését (opszonizáció).

A következő váltás során még nagyobb affinitású IgG1 keletkezik, kiváló opszonizáló képességgel és erőteljes komplement aktiválással. Az esetek jelentős részében ebben a fázisban a szervezetnek sikerül teljesen semlegesíteni az antigént.

Ha ez nem történik meg, IgG2 keletkezik hasonlóan nagy affinitással, de csekélyebb opszonizáló és komplement aktiváló képeséggel (így a gyulladásos tünetek mérséklődnek).

Még tovább tartó antigén inger esetén keletkezik az IgG4, mely sem komplementet aktiválni, sem opszonizálni nem képes és az összes elődjénél erősebben köti az antigént. Az IgG4 képződése tehát nem képes gyulladásos reakciót kiváltani, valójában toleranciához vezet, így nem alkalmas a panaszokat kiváltó ételek meghatározására, azaz az IgG4 teszt alapján nem lehet eliminációs étrendet beállítani^14,18,19.

Az IgG4 számos egyéb tulajdonsága is eltér a többi IgG alosztályétól:

• Blokkolja az allergiás reakciót, mivel az IgE-nél nagyobb affinitással köti az allergént, így gátolja, hogy az a sejtek felületén elhelyezkedő Fce receptorhoz kötött IgE molekulákat kereszt kösse és a sejt degranuláció bekövetkezzen. Ugyanígy gátolja az allergén prezentációt a Th sejtek felé^6,7,8,12,19.
• Az IgG4 molekula képes feleződni, majd egy másik antigén specificitású IgG4 molekulaféllel rekombinálódni (Fab-kar csere), ezáltal bispecifikus antitest keletkezik^2,11,17
• Erősen kötődik a gátló hatású FcgRIIb receptorhoz – ezzel is gátolva az effektor sejt aktivitást és a gyulladásos folyamatokat^5,6,11,12
• Fc-Fc kölcsönhatás révén képes eltávolítani más, immunkomplex képzésben és opszonizációban résztvevő IgG típusokat (pl. IgG1-t)¹⁷

Mire használható az étel-specifikus IgG4?

Az allergia kezelésének egyik hatékony eszköze, hogy az allergént  beadják a páciensnek (allergén immunterápia, AIT)– ezzel előidézve az allergén-specifikus IgG4 képződést és a tolerancia kialakulását. A kezelés hatásosságát az allergén-specifikus IgG4 koncentráció jelentős megemelkedése (és az IgE/IgG4 arány jelentős csökkenése) igazolja^5,6,8,9,10.

Eozinofil özofagitiszben szenvedő betegekben a tehéntej ellen (és esetleg a búzafehérjék ellen) termelődött IgG4 szint magas. Ebben a betegségcsoportban az étrendváltoztatáshoz sem az IgE sem az IgG4 mérés nem iránymutató, a betegek állapota az ún. hat- (vagy hét-) étel eliminációs étrend beállításával javítható, viszont a diétára jól reagáló csoportban jelentősen emelkedik az étel-specifikus IgG4 koncentráció²².

Milyen betegségekben emelkedik meg az (össz-) IgG4?

Az utóbbi évtizedekben figyeltek fel egy szöveti IgG4-pozitív plazma-sejtes infiltrációval és fibro-inflammációval járó, szteroid kezelésre reagáló betegségcsoportra az ún. IgG4-gyel összefüggésbe hozható betegségekre (IgG4-related diseases, IgG4-RD). Ezekre a kórképekre jellemző a szérum IgG4 koncentráció megemelkedése^{3,20,21,24,25}. Ebbe a körbe sorolható állapotok:

• autoimmun pancreatitis (AIP)
• IgG4-függő szklerotizáló cholangitis
• Mikulicz- szindróma (szklerotizáló sialadenitis, a könnymirigy és a parotis betegsége)
• Küttner tumor (a glandula submandibularis betegsége)
• IgG4-függő orbita betegségek
• retroperitonealis fibrosis krónikus periaortitisszel (gyakran hydronephrosis is kialakul)
• Riedl thyreoiditis
• IgG4-függő interstitialis pneumonitis és a tüdő gyulladásos pszeudotumora
• IgG4-RD tubulointerstitialis nephritis (TIN) és IgG4-RD miatt másodlagosan kialakult membranosus glomerulonephritis
• IgG4-RD hypophysitis
• IgG4-RD pachymeningitis
• IgG4-RD középvonali destruktív betegség

Az IgG4-emelkedés azonban nem specifikus a betegségcsoportra, számos más állapotban is észlelhető szérum IgG4 megemelkedés:

• Churg-Strauss szindróma,
• multicentrikus Castelman betegség,
• sarcoidosis,
• pemphigus,
• allergiás állapotok,
• krónikus hepatitis,
• májzsugor,
• szisztémás autoimmun kórképek (rheumatoid arthritis, Sjögren-szindróma, szisztémás sclerosis)
• bizonyos parazita fertőzések (schistosomiasis, filariasis, helminthiasis)

Az IgG4-t „Janus-arcú” antitestnek is nevezik, mivel daganatos betegségekben (melanoma, extrahepaticus cholangiocarcinoma, hasnyálmirigyrák, vastagbélrák, gyomorrák, glioblastoma) az IgG4 szint emelkedése rossz prognosztikai jel, mivel ilyenkor a tolerancia indukálás a tumor sejtek immunrendszer előli „megszökését” jelenti^17,23.

Autizmus spektrum betegségben szenvedőkben is szignifikánsan magasabb össz-IgG4 szintet találtak a neurotipikus betegségcsoporthoz képest és az IgG4 szint korrelált az autizmus-specifikus szociális interakció- károsodás  mértékével¹⁶.

Irodalom:

1. R A Schwartz: Immunglobulin G Deficiency 2021, Medscape; https://emedicine.medscape.com/article/136897-print

2. A P Knutsen, R Marsh: IgG subclasses: Physical properties, genetics, and biologic functions2022, UpToDate, https://www.uptodate.com/contents/igg-subclasses-physical-properties-genetics-and-biologic-functions/print?search=IgG%20subclasses:%20Physical%20properties,%20genetics,%20and%20biologic%20functions&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

3. H M Moutsopoulos, G E Fragoulis, J H Stone: Pathogenesis and clinical manifestation of IgG4-related diseases 2020, UpToDate; https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-clinical-manifestations-of-igg4-related-disease/print?search=IgG%20subclasses:%20Physical%20properties,%20genetics,%20and%20biologic%20functions&topicRef=3964&source=see_link

4. A M Collins, K J L Jackson: A temporal model of human IgE and IgG antibody function 2013, Frontiers in Immunology; https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00235

5. R T Strait, S C Morris, F D Finkelman: IgG-blocking antibodies inhibit IgE-mediated anaphylaxis in vivo through both antigen interception and FcgIIB cross-linking 2006, J Clin Invest, 116(3):833-841; doi: 1172/JCI25575

6. A comparison between IgE and IgG4 … (G L Piacentini, S Gueressi et al., International Journal of Immunpathology and Pharmacology 2011, 24(4):1049-1056

 

7. S Aschermann, A lux et al.: The other side of Immunglobulin G: suppressor of inflammation 2009, Clin Exp Immunol, 160:161-167; doi:10.1111/j.1365-2249.2009.04081.x

8. S Piconi, D Trabattoni et al.: Effects of sublingual immunotherapy 2010, Journal of Immunology,

185:7723-7730; doi: 10.4049/jimmunol.1002465

9. T A E Platts-Mills, B Keshavarz et al.: An overview of relevance of IgG4 antibodies in allergic disease with a focus of food allergens 2021, Children, 8:418, doi: 3390/children8050418

10. O Smoldovskaya, G Feyzkhanova et al.: Allergen-specific IgE and IgG4 patterns among patients with different allergic diseases 2018, World Allergy Organization Journal, https://doi.org/10.1186/s40413-018-0220-5

11. W van de Veen, M Akdis: Role of IgG4 in IgE-mediated response 2016, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/

12. L K James, S J Till: Potential Mechanisms for IgG4 Inhibition of Immediate Hypersensitivity reactons 2016, Curr Allergy Asthma Rep, 16:23; DOI 10.1007/s11882-016-0600-2

13. G Noh, H-S Ahn et al.: The clinical significance of food-specific IgE/IgG4 in food-specific atopic dermatitis 2007, Pediatric Allergy and Immunology, 18:63-70; DOI: 10.1111/j.1399-3038.2006.00478.x
14. C Meletis: The Clinical Utility of IgG4 testing 2019, US BioTek Laboratories 2019, https://www.usbiotek.com/blog/clinical-utility-igg4-testing

15. F Torrente, P Ashwood et al: Small intestinal enteropahty with epithelial IgG and complement deposition in children with regressive autism 2002, Molecular Psychiatry, 7:375-382; doi:10.1038/sj.mp.4001077

16. A Enstrom, P Krakowiak et al: Increased IgG4 level in children with autism disorder 2009, Brain Behav Immun, 23(3):389-395; doi:10.1016/j.bbi.2008.12.005.

17. R Bianchini, S N Karagiannis et al.: The Role of IgG4 in the Fine Tuning of Tolerance in IgE-mediated Allergy and Cancer 2020, International Journal of Molecular Science, 21:5017; doi:10.3390/ijms21145017

18. S O Stapel, R Asero et al: Testing for IgG4 against food is not recommended as a diagnostic tool: EAACI task force report 2008, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2008.01705.x
19. E Lavine: Blood testing for sensitivity, allergy or intolerance to food 2012, CMAJ; DOI: 10.1503/cmaj.110026

20. K-H Yu, T-M Chan et al.: Diagnostic Performance of Serum IgG4 levels in Patients with IgG4-related disorders 2015, Medicine, 94(41); DOI: 10.1097/MD.0000000000001707

21. E L Culver, R Sadler et al: Elevated Serum IgG4 levels in Diagnosis, Treatment Response, Organ Involvement, and Relapse in a Prospective IgG4-Realted Disease UK Cohort 2016, The American Journal of Gastroenterology; doi: 10.1038/ajg.2016.40

22. E C McGowan, T A E Platts-Mills, J M Wilson: Food Allergy, Eosinophylic Esophagitis and the Enigma of IgG4 2020, Ann Allergy, Asthma Immunol, 122(6):563-564; doi:10.1016/j.anai.2019.03.024

23. D C Trampert, L M Hubers et al: On the role of IgG4 in inflammatory conditions: Lessons for IgG4-related disease 2017, BBA – Molecular Basis of Disease; http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.07.038

24. M Ebbo, A Grados et al: Pathologies Associated with Serum IgG4 Elevation 2012, International Journal of Rheumatology, Article ID:6028098; doi:10.1155/2012/602809

25. J H Ryu, R Horie et al: Spectrum of Disorders Associated with Elevated Serum IgG4 Levels Encountered in Clinical Practice 2012, International Journal of Rheumatology, Article ID:232960; doi:10.1155/2012/232960